Le raccomandazioni delle Società Scientifiche italiane per il test BRCA

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Le raccomandazioni delle Società Scientifiche italiane per il test BRCA Istituto di Medicina Genomica, Università Cattolica del Sacro Cuore UOC Genetica Medica, Fondazione Policlinico Universitario A.
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Le raccomandazioni delle Società Scientifiche italiane per il test BRCA Istituto di Medicina Genomica, Università Cattolica del Sacro Cuore UOC Genetica Medica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma BRCA1 and BRCA2 identified in the mid 90 s Kauff ND, et al. N Eng J Med 2002 Detection of BRCA1/2 Pathogenic Sequence Variants Has Clear Clinical Utility in Ovarian Cancer High risk of developing ovarian cancer Risk-reducing oophorectomy is associated with lower ovarian cancer risk, breast cancer risk, and all-cause mortality A targeted therapy (olaparib, PARPi) is approved by the EMA and the FDA for two different indications in BRCA1/2- associated ovarian cancer Domchek SM, et al. JAMA. 2010; Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; Kaufman B, et al. J Clin Oncol July 2015 RACCOMANDAZIONE 1 Il test genetico può essere eseguito in condizioni di urgenza (2-3 settimane), ma spesso richiede tempi più lunghi (2-4 mesi) E preferibile conoscere lo status BRCA all esordio di malattia per poter programmare eventuali interventi terapeutici futuri Doppia valenza: preventiva e terapeutica E consigliabile considerare l invio al test BRCA sin dal momento della diagnosi per tutte le pazienti con diagnosi di carcinoma epiteliale ovarico non mucinoso e non borderline, di carcinoma delle tube di Fallopio e di carcinoma peritoneale primitivo La proposta di esecuzione del test BRCA al momento della diagnosi deve avvenire nel rispetto dei tempi di decisione della paziente alla quale deve essere fornita adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati all eventuale risultato positivo del test 10/13 (77%) mutazioni costituzionali Raccomandazione 2 Il test somatico è potenzialmente in grado di evidenziare un maggior numero di pazienti che possono beneficiare del trattamento con PARP inibitori Tuttavia vi sono ancora problematiche tecniche (completezza del test; interpretazione delle varianti) Il test BRCA deve essere richiesto per la ricerca di varianti patogenetiche costituzionali e va valutata l eventuale fattibilità del test BRCA somatico. Per un adeguata esecuzione del test è necessaria per i laboratori una comprovata validazione ed un controllo di qualità esterno del test proposto Sistema di Classificazione IARC Human Mutation (2008) 29: Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles (ENIGMA) PARPi RESISTANCE MECHANISMS: SUMMARY PRECLINICAL & CLINICAL DATA secondary mutations in BRCAs restoring the gene and HR x x (1 BC) loss of 53BP1/Rev7 x x x up-regulation of P-glycoproteins -efflux pumps- x loss of PARP1 expression x Hypomorphic BRCA1 RING mutation (C61G) x Hsp90-mediated BRCA1 stabilization (BRCT domain mut) x x (cisplatin) Edwards, Nature 2008; Norquist, J Clin Oncol 2011; Bowman, Nat Struc Mol Biol 2010; Petitt, PLOS One 2013; Johnson, PNAS 2013; Jaspers, Cancer Discovery 2013; Nordquist, JCO 2011; Drost, Cancer Cell 2011; Barber, J Pathol 2013 Raccomandazione 3 Lo spettro mutazionale dei geni BRCA è molto ampio e il processo di interpretazione è spesso complesso Diverse implicazioni per predizione del rischio di malattia e di risposta alla terapia È necessario pertanto che i laboratori rendano evidenti le modalità di interpretazione delle varianti BRCA, costituzionali e/o somatiche, attraverso la disponibilità pubblica dei protocolli di refertazione. I laboratori devono indicare nel referto il significato clinico della variante genetica BRCA identificata e elencare le informazioni essenziali utilizzate per la classificazione Raccolta sistematica e centralizzata delle varianti BRCA osservate, al fine di contribuire alla miglior classificazione delle stesse Models to Incorporate BRCA Testing in Mainstream Oncology Practice Traditional genetic counseling Established method Too cautious? Could delay testing Treating clinician Established relationship with patient: no delay Training of clinicians required/lack of time Will it hamper pre/post-test counselling? Nurses/genetic counselors Less likely to delay testing Cheaper than in-person or clinicians Training of specialist nurses/genetic counselors required Family and personal history Verification Physical examination, further investigations Diagnosis Estimate of a priori risk Provision of information on natural history and genetic aspects (Educational session) Offer test Test accepted Test declined Positive Offer predictive test to relatives Negative Still high risk family Intensive surveillance/ Preventive surgery Local Hospital (England) and Scottish Health Board Guidelines for BRCA Testing Procedures in Patients With Ovarian Cancer (as of October 2014) George A. Br J Cancer. 2015;113(Suppl 1):S17-S21. Raccomandazione 4 Il test deve essere facilmente accessibile e i risultati disponibili in tempi compatibili con esigenze terapeutiche Queste presuppongono che siano anche gli oncologi ed i ginecologi con competenze oncologiche a richiedere il test BRCA I medici prescrittori del test BRCA senza una formazione specifica in genetica oncologica dovranno acquisire un adeguato aggiornamento specifico in questo settore (LA RESPONSABILITÀ ULTIMA DELL UTILIZZO DEL RISULTATO È A CARICO DEL MEDICO CHE RICEVE IL REFERTO) Vanno inoltre definiti protocolli di collaborazione con un équipe di genetica clinica oncologica in grado di farsi carico dei casi in cui venga identificata una variante patogenetica ereditaria per quanto attiene alle implicazioni per la famiglia, o di situazioni con particolari problematiche meritevoli di altri approfondimenti genetici. Raccomandazione 5 Il test BRCA predittivo di risposta ai farmaci PARP inibitori può essere prescritto dal genetista clinico, dall oncologo medico e dal ginecologo con competenze oncologiche Le informazioni da dare alla paziente dovranno riguardare i potenziali benefici in termini terapeutici, insieme alla potenzialità del test a rilevare per se stessi e per i propri familiari la presenza di una condizione di alto rischio di sviluppare un altro tumore E necessario per gli oncologi ed i ginecologi con competenze oncologiche che non hanno una specifica esperienza in genetica oncologica eseguire un percorso formativo che includa gli aspetti etici del test BRCA. Inoltre nell ambito di un percorso assistenziale andrà individuata un équipe di genetica clinica oncologica, a cui fare riferimento
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